Gyn-Depesche

Neues Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Deruxtecan im Trastuzumab-Gepäck

Um einen antitumorösen Wirkstoff in hoher Dosis möglichst nebenwirkungsarm in eine maligne entartete Zelle zu bekommen, kann man sich eines pharmakologischen Tricks bedienen: Man verbindet das zytotoxische chemotherapeutische Molekül über einen „Linker“ mit einem für die Tumorzelle spezifischen Antikörper. Der Antikörper bindet selektiv an die Tumorzelle, und das Chemotherapeutikum wird gezielt in die Tumorzelle eingeschleust. Der Antikörper hat gleichsam das Chemotherapeutikum auf dem Weg zur Zelle „im Gepäck“. Das ermöglicht intrazellulär höhere Dosen wegen der geringeren systemischen Toxizität. Nun wurde ein solches Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC, antibody drug conjugate) in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Mamma- und Magenkarzinom oder gastroösophagealen Tumoren untersucht.

In die Dosiseskalationsstudie wurden 24 Patienten eingeschlossen und erhielten Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201) initial mit 0,8 bis 8,0 mg/kgKG. Trastuzumab bindet bekanntermaßen an den epidermalen Wachstumsfaktor HER2, Deruxtecan ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor. Die dosislimitierende Toxizität wurde über einen 21-Tage-Zyklus erfasst. Danach wurde die Dosis patientenadaptiert reduziert (eine Infusion alle drei Wochen) und bis zur nicht-akzeptablen Toxizität oder Krankheitsprogression weiter verabreicht.

Bis zum Cut-off-Datum wurden bei keinem Patienten dosisimitierende toxische Effekte festgestellt. Auch eine relevante kardiovaskuläre Toxizität oder Todesfälle traten nicht ein. Die häufigsten Grad-3-Nebenwirkungen waren Lymphozyto- und Neutropenie. Ein Patient entwickelte eine Grad-4-Anämie.

43% der Behandelten wiesen ein objektives Therapieansprechen auf (inkl. sechs Patienten mit niedriger HER2-Expression). Krankheitskontrolle erreichte man bei 91%. Das mediane Follow-up betrug 6,7 Monate, und 90% der zehn Response-Patienten erhielten Dosen von 5,4 mg/kgKG oder höher.

In der hier untersuchten Gruppe stark vorbehandelter Patienten bewies das ADC Trastuzumab-Deruxtecan eine antitumoröse Aktivität (auch bei HER2-niedrig-exprimierenden Tumoren), ohne dass die maximal tolerierbare Dosis in der Dosiseskalationsstudie erreicht wurde. Jetzt darf man auf die Phase-2-Ergebnisse gespannt sein. CB


Quelle:

Doi T et al.: Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22



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