Fetale Anomalien | Gyn-Depesche 6/2018

Die Rolle der Exom-Sequenzierung

Das Wissen um die Ätiologie einer fetalen Anomalie kann eine Hilfe für Entscheidungen über das weitere Vorgehen sein. Mit moderner Molekulargenetik lässt sie sich oft aufdecken.
Nach geltenden Leitlinien sollte nach Feststellen einer fetalen Anomalie mittels Ultraschall oder anderer Bildgebung eine Karyotyp- Bestimmung und eine Mikroarray- Analyse folgen. Damit lassen sich Aneuploidie, Chromosomen-Rearrangement oder Variaten der Kopienzahl erkennen. Allerdings bleiben damit immer noch 60% der Fehlbildungen ungeklärt.
Ein Teil dieser Fälle beruht auf einem Ein-Gen-Defekt (Mendelian disease). Früher versuchte man die Identifizierung mittels serieller Sequenzierung einzelner Gene oder von Gen-Panels. Dazu muss man eine relativ passgenaue Verdachtsdiagnose stellen; das Vorgehen ist auch sehr zeitaufwändig. Die Differenzialdiagnosen lassen sich aber oft schwer bündeln. Und selbst wenn der Phänotyp recht spezifisch erscheint, können die Untersuchungen der Target-Gene negativ sein, weil eine seltene Variante der Mutation vorliegt.
 
Exom-Sequenzierung
 
Dieser Herausforderung begegnet man inzwischen mit der Exom-Sequenzierung (ES). Exome sind die kodierenden Abschnitte der Gene. Das Verfahren funktioniert, auch wenn man das für eine bestimmte Anomalie verantwortliche Gen nicht kennt. Im Gegensatz zum whole exome sequencing (WES), bei der alle kodierenden Bereiche aller knapp 20 000 bekannten Gene sequenziert werden, wird beim clinical exome sequencing (CES) nur ein Subset des Exoms angereichert. Man konzentriert sich auf krankheitsrelevante Gene, die in der Human Gene Mutation Database (HGMD) gelistet sind.
Über den postnatalen Einsatz von ES wurde schon viel berichtet, wenig aber über den Nutzen in der Pränataldiagnostik. Informationen dazu liefert eine aktuelle retrospektive Studie aus den USA. Eingeschlossen waren insgesamt 146 Fälle. Fetale DNA wurde aus Proben von Chorionzottenbiopsien, Fruchtwasser, Körpergewebe oder fetalem Blut extrahiert.
Man erzielte eine Quote von 32% molekularer Diagnosen, davon 50% autosomal-dominante, 41% autosomal-rezessive und 9% X-chromosomale Störungen. Die Trefferrate war am höchsten, wenn multiple Organsysteme des Feten betroffen waren, sowie bei kraniofazialen Anomalien.
Bei 62 Proben bediente man sich einer prenatal trio exome option, die speziell für Schwangerschaften entwickelt worden ist. Hier betrug die Ausbeute 35%; die mittlere Zeit bis zur Mitteilung des Ergebnisses lag bei 14 Tagen.
 
Relevant für das weitere Vorgehen
 
Die molekularen Diagnosen erlaubten es, das Wiederholungsrisiko besser abzuschätzen; sie hatten Einfluss auf das klinische Prozedere und auf die weitere Familienplanung der betroffenen Eltern. Nach Ansicht der Autoren kann pränatales ES heute schon in ausgewählten Fällen angeboten werden. Dazu sind aber erfahrene Experten und darauf spezialisierte Labore notwendig. WE

Quelle: Normand EA et al.: Clinical exome sequencing for fetuses with ultrasound abnormalities and a suspected Mendelian disorder. Genome Med 2018; 10: 74

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