Die Literatur lässt Fragen offen

Gyn-Depesche 2/2011

Pillen und Co.: Risikoreduktion für Endometriumkarzinom?

Autoren aus der Universitätsklinik Tübingen verweisen darauf, dass das letzte sys­tematische Review zu diesem Thema vor mehr als 15 Jahren publiziert wurde. Da randomisiert-plazebokontrollierte Studien bei Kontrazeption nicht möglich sind, suchten sie vor allem nach Fall-Kontroll- und Kohortenstudien. Am häufigsten belegt ist eine Risikoreduktion für kombinierte orale Kontrazeptiva (COC).

Man kennt zwei klinisch-pathologisch unterschiedliche Subtypen des Endometriumkarzinoms. Der östrogenabhängige Typ I (endometrioid) findet sich bei 70 bis 80% der neu diagnostizierten Fälle. Der Typ 2 ist nicht östrogenabhängig (nicht-endometroid, wie serös-papilläres und klarzelliges Karzinom).

Die biologische Grundlage für den Typ 1 besteht darin, dass Östrogene die Teilung von Endometriumzellen stimulieren, während Gestagene diesen Effekt blockieren. Als Folge der Progesteron-Einwirkung hört die Zellproliferation auf, trotz kontinuierlicher Exposition gegenüber Östrogenen (wie in der Lutealphase).

Gestagene schützen das Endometrium vor östrogeninduzierter Hyperplasie und vor Veränderungen des Proliferationsstatus. Sie induzieren die sekretorische Aktivität des glandulären Epithels und die Transformation der Fibroblasten im Stroma zu Deziduazellen. Diese voll ausdifferenzierten Zellen können nicht mehr proliferieren und werden bei der Entzugsblutung abgestoßen, wenn keine Implantation stattfindet. Bei der Wirkung der Gestagene bestehen wichtige Unterschiede, die von Typ, Dosierung, Pharmakokinetik u. a. m. abhängen.

Vielfältige Veränderungen

Es finden sich während der hormonalen Kontrazeption jedoch viele weitere Veränderungen histologischer Merkmale wie unterschiedliche proliferative, sekretorische und atrophische (atrophieähnliche) Muster. Dazu kommen Veränderungen des Drüsen-Stroma-Verhältnisses, solche von Stromafaktoren (z. B. sehr potente Wachstumsfaktoren), veränderte architektonische Strukturen (z. B. krib­riforme und/oder papilläre Mus­­ter), Veränderungen von Zellzahl der Glandulae, Zytoplasma-Veränderungen, solche der mitotischen Aktivität und (Tumor-)Angiogenese sowie Zu- oder Abnahmen zytologischer Atypien.

Die meisten, wenn nicht alle dieser Effekte, die weiter im Fokus von Forschungsarbeiten stehen, kann man so deuten, dass hormonelle Kontrazeptiva das Endometriumkarzinom-Risiko reduzieren können.

Da randomisierte Vergleiche mit Plazebo bei Kontrazeption nicht möglich sind, war das Ziel des Reviews die Suche nach Beobachtungsstudien mit einem Schwerpunkt auf Fall-Kontroll- und Kohortenstudien.

Meist wurden Korrekturen um die wichtigs­ten risikoverändernden Faktoren vorgenommen, wie Alter, BMI, Familienanamnese und Rauchen. Wie sie das Risikoprofil unter COC modifizieren, untersuchten nur einige wenige Studien mit kleinen Fallzahlen in den Subgruppen. Die Faktoren scheinen nur einen geringen oder keinen Einfluss auf den Schutzeffekt hormonaler Kontrazeptiva zu haben.

Studien zu COC und Endometriumkarzinom gibt es seit 1979. Nur eine mit sequenziellen Präparaten, die seit 20 Jahren nicht mehr erhältlich sind (100 µg Ethinylestradiol, Ges­tagen niedrig dosiert und nur kurz gegeben), fand eine nicht signifikante Risikoerhöhung. Die Verfasser erörtern die frühen Fall-Kontroll- und Kohortenstudien und erwähnen als wichtige neuere Untersuchungen u. a. Kohortendaten einer Studie des Royal College of General Practitioners (Hannaford PC et al, 2007). Auf den Zusammenhang mit der Dosierung geht die WHO Collaborative Study ein, ebenso wie die letzte Auswertung der noch laufenden CASH-Studie.

Insgesamt, so die Autoren, fanden über 15 Fall-Kontroll-Studien und mindestens vier große Kohortenstudien eine Risikoreduktion um ca. 50%, wenn jemals COC eingenommen wurden. In den meisten hielt die Schutzwirkung über mehr als zehn, 15 oder 20 Jahre nach Ende der Einnahme an. Zudem fand sich meist eine Zunahme des protektiven Effekts mit der Dauer des COC-Gebrauchs. Der Nutzen hing bei Kombination mit 30 bis 50 µg/d Ethinylestradiol nicht von Typ und Dosis des Gestagens ab. COCs mit höherer Gestagenpotenz schienen aber etwas effektiver zu sein. Keine Daten liegen dagegen zu reinen Gestagen-Pillen (POPs) vor.

Was die Levonorgestrel-Spirale betrifft, so fehlen Studien zur Risikoreduktion in der Bevölkerung, doch gibt es mehrere Arbeiten, in denen sie mit Erfolg bei Endometriumhyperplasie eingesetzt wurde. Zum Effekt von Spiralen ohne Hormon wurde 2008 eine Meta­analyse publiziert. Es fand sich ein starker protektiver Effekt (korrigierte Odds Ratio 0,54) der mit der Gebrauchsdauer zunahm und fünf Jahre nach deren Ende noch bemerkbar war. Diese Spiralen verhindern über eine lokale chronische Entzündung die Nidation; Einflüsse auf die Spermien spielen vielleicht auch eine Rolle. Es gibt hier trotz intensiver Forschung noch offene Fragen.

Quelle: Mueck AO: Hormonal contraception and risk of endometrial cancer: a systematic review, Zeitschrift: ENDOCRINE-RELATED CANCER, Ausgabe 17 (2010), Seiten: R263-71
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