Seltene Erkrankung AADC-Mangel

Praxis-Depesche

Chance auf geistige und motorische Entwicklung durch neue Gentherapie

Ein Defekt in dem Stoffwechsel-Enzym AADC löst schwere Bewegungsstörungen aus, die mit konventionellen Methoden nicht zu behandeln sind. Eine einmalige Genersatztherapie mit Eladocagene exuparvovec behebt den AADC-Mangel, indem eine korrekte Genkopie direkt in das Bewegungszentrum des Gehirns eingeschleust wird. Durch die neue intraputaminale Gentherapie konnten bereits einige Erfolge erzielt werden.

AADC-Mangel
Ein Mangel des Enzyms Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) ist eine sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, verursacht durch Mutationen am DopaDecarboxylase(DDC)-Gen, das die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase kodiert. Das Enzym AADC ist für die Decarboxylierung von L-Dopa und 5-HTP verantwortlich und stellt den letzten Schritt der Synthese von Monoamino-Neurotransmittern, Dopamin und Serotonin dar.
Die Mutationen am DCC-Gen führen zum Verlust der AADC-Aktivität und in der Folge zu einem kombinierten Mangel von Dopamin, Serotonin und anderen Katecholaminen. Fehlen diese Neurotransmitter, wird die postsynaptische neuronale Signalübertragung im ZNS gehemmt, die für die motorische Entwicklung, das Verhalten und die autonome Funktion erforderlich ist.
Meist treten die Symptome bereits im Säuglingsalter auf: Entwicklungsverzögerungen, schwacher Muskeltonus und fehlende Kontrolle über Bewegungen der Gliedmaßen. Die meisten Patient:innen erwerben ihr Leben lang keine sprachlichen oder motorischen Fähigkeiten, bleiben in der Entwicklung gehemmt, sind lebenslang pflegebedürftig und versterben zum Teil bereits im Kindesalter.

Bei der Genersatztherapie mit Eladocagene exuparvovec handelt es sich um eine rekombinante Gentherapie auf der Basis des Adeno-assoziierten Virus des Serotyps 2 (AAV2), die das menschliche DDC-Gen enthält. Sie korrigiert den zugrunde liegenden Gendefekt, indem ein funktionierendes DDC-Gen direkt in das Putamen eingebracht wird. Dadurch vermehrt sich das AADC-Enzym, und die Dopamin-Produktion wird wiederhergestellt.
Über erste Erfahrungen mit der neuen Genersatztherapie in der Praxis berichtete Prof. Thomas Opladen, Heidelberg, auf einer Veranstaltung von PTC Therapeutics. Er beschrieb den Fall eines drei Monate alten Mädchens mit diagnostiziertem AADC-Mangel. Unter der konservativen Behandlung hielt sie nur intermittierenden Blickkontakt. Ihre Entwicklung war massiv gestört, sodass sie die typischen Meilensteine nicht erreichte. Ferner zeigte der Säugling eine signifikante Muskelhypotonie, wiederholte okulogyre Krisen, signifikante Schlafstörungen sowie Irritabilität und Stimmungsschwankungen. Auch bei ausschließlich PEG-Ernärung, kam es zu keiner Gewichtszunahme.
Die stereotaktische Operation und die intraputaminale Infusion von Eladocagene exuparvovec wurden von dem Kind gut vertragen. Außer postoperativer Hypotension traten keine Komplikationen auf, so Opladen. Zwölf Monate nach der Behandlung waren die Symptome bei der Patientin zurückgegangen: Sie konnte frei sitzen, mit Halt stehen und hatte an Gewicht zugenommen. Die okulogyren Krisen, das Schlafverhalten und die Stimmung hatten sich deutlich gebessert.

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