HER2-positive Karzinome sind wegen der oft niedrigen Differenzierung und der hohen Rezidivrate mit einer schlechten Prognose verbunden. Gleichzeitig ist der auf Tumorzellen exprimierte HER2-Rezeptor aber auch ein Angriffspunkt für gezielte Behandlungsansätze. Mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) T-DXd gibt es jetzt eine neue Therapiemöglichkeit für Frauen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben.
Wie das Immunkonjugat auf molekularer Ebene funktioniert, erläuterte Prof. Markus Kosch, Head of Oncology Europe bei dem Pharmaunternehmen Daiichi Sankyo, das den Wirkstoff in Kooperation mit AstraZeneca entwickelt hat. T-DXd ist ein gegen den HER2-Rezepter gerichteter Antikörper, der über einen Linker an das Chemotherapeutikum Deruxtecan, einen Topoisomerase-1-Hemmer, gebunden ist. Da Deruxtecan im Blut an den Antikörper gebunden bleibt, ist es nach der Infusion ungefährlich. Sobald aber der Antikörper an HER2-exprimierende Zellen bindet, wird das Immunkonstrukt in die Zelle aufgenommen, der Linker aufgespalten und das Zellgift frei. „Auf diese Weise haben wir den Effekt einer Chemotherapie nicht systemisch, sondern gezielt nur in Tumorzellen“, erklärte Kosch. Eine Besonderheit des neuen ADC sei unter anderem der so genannte „Bystander-Effekt“: Einmal abgespalten, kann Deruxtecan auch in benachbarte, nicht HER2-positive Zellen diffundieren und dort wirksam werden – ein Effekt, der etwa bei dem ADC Trastuzumab-Emtansin nicht gegeben ist. Auch das Antikörper-Wirkstoff-Verhältnis, das die durchschnittliche Zahl der Wirkstoffanteile pro Antikörper beschreibt, ist bei T-DXd mit 8 vergleichsweise hoch.
Trastuzumab-Deruxtecan in der Klinik
Die europäische Zulassung von T-DXd beruht auf der einarmigen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01, deren Ergebnisse Prof. Nadia Harbeck präsentierte, Leiterin des Brustzentrums und der Onkologischen Tagesklinik der Universität München. Einschlusskriterien waren ein HER2-positives, metastasiertes Mammakarzinom mit einer messbaren Läsion. Mit median sechs vorangegangenen Therapien, darunter auch Trastuzumab, Trastuzumab-Emtansin und Pertuzumab, handelte es sich um eine intensiv vorbehandelte Patientenpopulation. „Trotzdem hatte der Großteil der Frauen einen Benefit von der Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan“, berichtete Harbeck. Nach einem medianen Follow-up von 26,5 Monaten erreichten die Patientinnen eine objektive Ansprechrate von 62,0 % und eine mediane Dauer des Therapieansprechens von 18,2 Monaten. „In Anbetracht der vielen Vortherapien war auch das progressionsfreie Überleben mit median 19,4 Monaten sehr gut.“
Subgruppenanalysen bestätigten eine hohe Ansprechrate unabhängig von der Art der Vortherapie, der Hormonempfindlichkeit des Tumors oder dem Vorliegen von ZNS- oder viszeralen Metastasen.
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