Pathophysiologie meist unklar | Gyn-Depesche 3/2011

Primäre Ovarialinsuffizienz: Was kann dahinter stecken?

Einen Überblick geben zwei Professoren vom Zentrum für reproduktive Medizin der Universität Brüssel mit einem Kollegen von der Universität Utrecht. Sie betonen die Folgen für die Gesundheit, wenn Frauen keine regelmäßigen Menstruationen haben. Manchmal, so in familiären Fällen oder vor Krebstherapie, bestehen Optionen für den Erhalt der Fertilität; meist lassen sich nur Hormone ersetzen. Hier wichtige Ursachen.

Für Abweichungen von der Funktion gesunder Ovarien gibt es verschiedene Begriffe. Die Autoren sprechen lieber von Insuffizienz des Ovars (OI) als von Versagen, weil damit viele Störungen beschrieben werden können und die Möglichkeit der intermittierenden Wiederaufnahme der follikulären Aktivität besteht. Die Funktion der Eierstöcke können viele Störungen von außerhalb verändern.

Die primäre Ovarialinsuffizienz wird charakterisiert durch mindestens vier Monate Amenorrhö, Mangel an Sexualsteroiden und zwei FSH-Werte über 40 IU/l im Abstand von mindestens einem Monat bei einer Frau unter 40 Jahren. Das Alter, in dem die Menopause eintritt, ist normalverteilt mit einem Mittelwert von 51 Jahren. Obwohl ein Cut-off-Wert von 40 Jahren statistisch angebracht ist, sollte man den Ausdruck vorzeitige Ovarialinsuffizienz meiden; er hat keine biologische Basis.

Eine stetige Abnahme ovarieller Follikel beginnt beim Fetus im Alter von ca. SSW 20. Die Alterung der Ovar-Funktion wurde intensiv bei IVF-Patientinnen untersucht. Um die Antwort auf hormonelle Stimulation abzuschätzen, erscheinen die Zählung der antralen Follikel und die Werte des Anti-Müller-Hormons am vielversprechendsten. Das Potenzial für Schwangerschaften lässt sich damit aber nur schlecht vorhersagen. Derzeit können weder einzelne Tests noch Biopsien den restlichen Pool von Primordialfollikeln genau anzeigen.

Die große Zahl möglicher Ursachen der primären OI führte zu verschiedenen Klassifikationen. Neben den Genen im Kasten sind viele weitere damit assoziiert. Auslöser können auch toxische Substanzen, Chemo- und Radiotherapie oder OPs sein. Meist führt aber ein unbekannter Mechanismus zu vorzeitiger Erschöpfung des Pools an Primordialfollikeln. Die größte Untergruppe bilden Frauen mit strukturellen oder numerischen Aberrationen des X-Chromosoms. Neben dem Turner-Syndrom erörtern die Autoren auch die Prämutation des Gens FMR1 als Ursache. Hier finden sich Wiederholungen eines Trinukleotids. Steigerung auf mehr als 200 führt zum Fragilen-X-Syndrom. Autoimmunmechanismen sind auch mögliche Gründe, AK-Messungen aber wenig spezifisch.

Fehlen Menses bei 15-Jährigen oder bleiben sie sekundär für vier oder mehr Monate aus, kann dies auf die Diagnose hinweisen. Die Autoren empfehlen eine diag- nostische Abklärung bei jedem Mädchen und jeder jungen Frau mit einem Menstruationsabstand über 90 Tagen oder weniger als neun Zyklen pro Jahr. Dazu gehören Karyotypisierung (bei primärer Amenorrhö in ca. der Hälfte der Fälle verändert, bei sekundärer meist nicht), Test auf FMR1-Prämutation und Hormonanalyse. Nach einem Graviditäts-Ausschluss frage man nach Infektionen in der Anamnese wie Mumps-Oophoritis, TB, Malaria, Varizellen und Shigellose. Auch können schwere Leiden wie schlecht eingestellter Diabetes oder Malnutrition Ursachen sein. In Frage kommen Schilddrüsenleiden, Androgenüberschuss (z. B. PCOS), Hypothalamus-Dysfunktion oder Hyperprolaktinämie.

Eine sekundäre Amenorrhö mit erhöhtem FSH lässt oft an eine Ovarialinsuffizienz denken, doch gibt es keinen Gonadotropin-Cut-off-Wert für den Beginn einer Insuffizienz.

Bei manchen Frauen kann es zu einer zeitweiligen Verbesserung mit niedrigem FSH und Blutungen kommen. Die Entwicklung der Insuffizienz wird als kontinuierlicher Prozess angesehen (Ausnahme z. B. Chemotherapie), bei dem schließlich unregelmäßige oder fehlende Menses und vasomotorische Symptomen resultieren. Selbst nach Diagnosestellung kann es bei bis zu 10% der Betroffenen zu Schwangerschaften kommen, bei Turner-Syndrom in 2%.

Die Autoren wünschen sich mehr Wissen über Schlüsselmechanismen bei der Erschöpfung des Follikel-Pools, um sie irgendwann beeinflussen zu können. SN

Störungen, die zu OI führen, z. T. mit Gen
Follikeldysfunktion
gestörte Signalübertragung
FSH-Rezeptor-Mutation (FSHR)
LH-Rezeptor-Mutation (LHR)
Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1a
(GNAS)
Enzymmangel
isolierter 17-α-Hydroxylase- oder
17,20-Lyase-Mangel (CYP17A1)
Aromatase-Mangel (CYP19)
Autoimmunität
autoimmune lymphozytische Oophoritis
polyglanduläres Autoimmun-Syndrom
inkl. Nebennieren-, Schilddrüsen- oder
Thymus-Störungen
Autoimmun-Polyendokrinopathie-
Candidiasis-Ektodermale-Dystrophie-
Syndrom (AIRE)
assoziiert mit unzureichender Follikelzahl
luteinisierte Graafsche Follikel

Follikeldepletion

unzureichende initiale Follikelzahl
Blepharophimose-Ptosis-Epikanthus-
inversus-Syndrom (FOXL2)
46,XY-Gonadendysgenesie (SRY u. a.)
andere unbeschriebene assoziierte
Syndrome und Gene
spontaner beschleunigter Follikelverlust
Turner-Syndrom: voll, Mosaik-Varianten
Trisomie oder Polysomie X oder Mosaik
Makrodeletionen Xp oder Xq
autosomale oder X-Translokationen
nach Nelson
Quelle: De Vos M et al.: Primary ovarian insufficiency, Zeitschrift: THE LANCET, Ausgabe 376 (2010), Seiten: 911-921

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